Un nuevo estudio revela una asociación significativa entre el elevado consumo de antipsicóticos y benzodiacepinas y el aumento del riesgo de mortalidad en pacientes con esquizofrenia, cuestionando los beneficios del uso de este tipo de medicación a largo plazo en estos pacientes. El estudio ha sido publicado en la revista JAMA Network Open.

Los autores analizaron la relación entre la dosis acumulada de antipsicóticos, antidepresivos y benzodiacepinas y la mortalidad en pacientes con esquizofrenia, controlando un sesgo presente en la mayor parte de estudios observacionales realizados, denominado sesgo de tiempo inmortal.

En qué consiste el sesgo de tiempo inmortal

Tal y como se expone en el texto, el sesgo de tiempo inmortal es un tipo de sesgo que puede ocurrir en estudios observacionales, especialmente aquellos que investigan la asociación entre un tratamiento y un resultado, como la mortalidad. Este sesgo se introduce cuando se asume erróneamente que un paciente expuesto a un tratamiento lo ha estado durante todo el período de seguimiento del estudio, incluyendo el tiempo transcurrido entre el inicio del estudio y el momento real en que el paciente comienza el tratamiento dentro del estudio. Durante este período, denominado «tiempo inmortal», el evento de interés (por ejemplo, la muerte) no se codifica así por el propio diseño del estudio.

El caso específico de los estudios con pacientes con esquizofrenia

En el ejemplo concreto de estudios sobre la exposición a medicamentos y la mortalidad en pacientes con esquizofrenia, el «tiempo inmortal» se refiere al período entre el inicio del seguimiento del paciente y el momento en que se le prescribe por primera vez el medicamento en cuestión.

Así, un paciente que comienza a tomar el antipsicótico al año de iniciado el estudio y fallece al segundo año, se clasifica como «expuesto» durante todo el período de seguimiento (dos años). Sin embargo, el tiempo transcurrido durante el primer año (tiempo inmortal) no debe ser contabilizado como tiempo de exposición al medicamento, porque el paciente aún no estaba tomando el medicamento. Al clasificar erróneamente este tiempo inmortal como tiempo de exposición, se crea una falsa impresión de protección en el grupo expuesto al tratamiento. Es decir, se asume que el riesgo de mortalidad es menor, de forma que, en estos estudios los pacientes que sobreviven lo suficiente para iniciar el tratamiento (y por lo tanto acumulan tiempo inmortal) parecen tener un menor riesgo de muerte en comparación con aquellos que fallecen antes de poder recibir el tratamiento.

La importancia de corregir el sesgo de los estudios anteriores

Según los autores, ignorar este sesgo puede llevar a conclusiones erróneas sobre la eficacia o seguridad de un tratamiento. Por este motivo, en el nuevo estudio publicado en la revista JAMA Open Network, se analizó el tiempo de exposición a antipsicóticos, antidepresivos y benzodiacepinas y la mortalidad en pacientes con esquizofrenia, corrigiendo el sesgo de tiempo inmortal. Para ello, los autores en su análisis de datos clasificaron el tiempo anterior hasta la primera exposición del paciente al medicamento como «no expuesto», evitando así la inclusión del tiempo inmortal en el cálculo de la exposición. De esta manera, los autores buscaron examinar si la dosis acumulada de antipsicóticos, antidepresivos y benzodiacepinas está asociada con el riesgo de mortalidad en pacientes con esquizofrenia, al mismo tiempo que analizar los efectos de no considerar el sesgo de tiempo inmortal en el análisis de los datos.

Metodología

El estudio utilizó un diseño de cohorte retrospectivo de base poblacional. De esta manera, los investigadores analizaron datos existentes de un grupo grande de personas que ya habían sido diagnosticadas con esquizofrenia. La cohorte se formó a partir de datos poblacionales, incluyendo a un total de 32.240 pacientes, entre 17 a 64 años con diagnóstico de esquizofrenia entre 2002 y 2012. El seguimiento se realizó desde 2013 hasta 2017, registrando la ocurrencia del evento de interés, que en este caso fue la mortalidad por cualquier causa.

Se utilizaron dos enfoques para analizar la exposición a los fármacos:

• Método de exposición fija en el tiempo: No controla el sesgo de tiempo inmortal y asume que la exposición al fármaco es constante durante el seguimiento.
• Método de exposición dependiente del tiempo: Controla este sesgo y clasifica el tiempo anterior a la primera prescripción como no expuesto y el tiempo posterior como expuesto.

Principales resultados

Uno de los principales resultados encontrados fue que al realizar la corrección del sesgo de tiempo inmortal se modificó significativamente la asociación observada entre consumo de antipsicóticos y mortalidad. Mientras que el análisis sin corrección sugería una asociación protectora de los antipsicóticos, la corrección del sesgo reveló que el uso de altas dosis de antipsicóticos se asociaba a un aumento de la mortalidad en estos pacientes.

Asimismo, los antidepresivos mostraron una reducción del riesgo de mortalidad utilizando el método de exposición fija en el tiempo, pero solo en dosis altas al corregir el sesgo de tiempo inmortal.

Respecto a las benzodiacepinas se observó una asociación entre consumo de benzodiacepinas y un mayor riesgo de mortalidad independientemente del método utilizado.

En definitiva, los resultados del estudio sugieren que el sesgo de tiempo inmortal puede haber distorsionado los resultados de estudios previos que muestran una asociación protectora entre los antipsicóticos y la mortalidad.

Conclusiones

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, los autores cuestionan la magnitud de los beneficios a largo plazo en términos de mortalidad del uso de antipsicóticos y benzodiacepinas en pacientes con esquizofrenia. A este respecto, añaden que es importante destacar que el estudio no evalúa la eficacia de los antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia, sino que insta a una reevaluación de los métodos utilizados para considerar sus efectos a largo plazo.

Asimismo, en la medida en que el estudio es un claro ejemplo de cómo el sesgo de tiempo inmortal puede afectar a los resultados de la investigación, recomiendan a los investigadores que sean conscientes de este sesgo y lo consideren al interpretar los resultados de estudios observacionales sobre tratamientos farmacológicos y otros tipos de intervenciones.

Fuente:

Brodeur, S., Chiu, Y. M., Courteau, J., Dorais, M., Oliver, D., Stip, E., … & Leclerc, J. (2024). Medication Exposure and Mortality in Patients With Schizophrenia. JAMA Network Open, 7(11), e2447137-e2447137.